Mecanismos moleculares de patogénesis de la infección bacteriana respiratoria

Junkal Garmendia

Instituto de Agrobiotecnología CSIC-UPNa-Gobierno de Navarra; Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Respiratorias CIBERES.

juncal.garmendia@unavarra.es

 

Nuestro equipo, coordinado por la Dra. Junkal Garmendia, forma parte del Grupo de Sanidad Animal del Instituto de Agrobiotecnología (IdAB), en Navarra, un centro Mixto de titularidad compartida entre el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Pública de Navarra (UPNa) y el Gobierno de Navarra. Asimismo, el equipo es miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Respiratorias (CIBERES), una red de investigación multidisciplinaria y multiinstitucional en enfermedades respiratorias apoyada por el Instituto Nacional de Salud Carlos III y los Ministerios españoles de Economía y Competitividad y Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. El equipo comenzó su andadura en 2009, estudiando aspectos básicos de la infección respiratoria bacteriana mediante aproximaciones de microbiología molecular y celular, y con carácter traslacional. Así, nuestro marco de trabajo es la generación de conocimientos mecanísticos del proceso infeccioso para su traslado al desarrollo de estrategias terapeúticas para combatir enfermedades infecciosas de interés. Nuestros estudios implican la utilización de células respiratorias inmortalizadas y primarias, modelos animales pre-clínicos, y material clínico de origen humano y porcino. El interés de nuestro grupo se centra en la infección respiratoria por patógenos bacterianos oportunistas del género Haemophilus spp., que aprovechan una situación de inmunodepresión del individuo hospedador para provocar infecciones sintomáticas. En la actualidad, trabajamos con las especies Haemophilus influenzae, asociada a patología humana, y Haemophilus parasuis, asociada a patología porcina.

En humanos,H.influenzae es un colonizador asintomático de la nasofaringe de la mayor parte de la población sana. En población infantil, H. influenzae es causante de otitis media, bronquiolitis y traqueobronquiolitis. En población adulta de edad avanzada, este patógeno puede provocar neumonía. Además, H. influenzae está asociado a la progresión de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), una enfermedad respiratoria crónica de elevada prevalencia mundial, y cuyo principal factor de riesgo es el tabaquismo. La EPOC es una obstrucción irreversible y progresiva de los espacios de intercambio gaseoso. Las partículas y los gases nocivos presentes en el humo de tabaco generan una inflamación pulmonar elevada y crónica, lo que provoca fibrosis, obstrucción de las vías aéreas menores, enfisema y pérdida de elasticidad pulmonar. Todo ello contribuye a la pérdida de la función pulmonar, la reducción de la calidad de vida del paciente y el aumento de la mortalidad. El humo de tabaco favorece también el desarrollo de infecciones pulmonares que provocan un elevado porcentaje de las agudizaciones periódicas sufridas por los enfermos EPOC, denominadas exacerbaciones. Las exacerbaciones son el principal factor de morbilidad y mortalidad de los pacientes EPOC, y generan un gasto elevado para los sistemas sanitarios nacionales. H. influenzae es uno de los microorganismos más frecuentemente aislados del tracto respiratorio inferior de enfermos EPOC, en fase estable y en exacerbación. En este contexto, nuestros intereses se centran en la identificación y explotación de dianas terapeúticas para combatir la infección por H. influenzae. Nuestras líneas de trabajo se resumen a continuación:

  • Interacción de influenzae con los epitelios respiratorios nasal, faríngeo, bronquial y alveolar humano. En los últimos años, hemos determinado que H. influenzae tiene una fase de vida intracelular en células epiteliales respiratorias, e identificado un repertorio de elementos implicados en la transducción de señales de la célula humana que son utilizados por el patógeno para acceder a su nicho intracelular. La posible relación entre la localización intracelular de H. influenzae y la infección crónica a pesar del uso de antibióticos, nos ha llevado a explorar estrategias para restringir dicha vida intracelular basadas en el concepto host-directed therapeutics (terapias dirigidas al hospedador), mediante la intervención farmacológica de funciones celulares empleadas por H. influenzae para acceder a su nicho intraepitelial.
  • Factores de virulencia y elementos esenciales para la supervivencia del patógeno durante la infección. Hemos caracterizado un repertorio de genes de influenzae implicados en la interacción patógeno-célula respiratoria humana, y que codifican estructuras de la superficie bacteriana. La identificación de funciones bacterianas esenciales en el proceso infeccioso nos ha llevado a explorar estrategias antimicrobianas basadas en el concepto anti-virulence therapy (terapias dirigidas al patógeno), destinadas a la intervención de funciones bacterianas esenciales durante la infección.
  • Adaptación de influenzae al aparato respiratorio humano. El éxito de H. influenzae como patógeno radica en gran medida en su adaptación al aparato respiratorio humano, un aspecto esencial para evadir la inmunidad respiratoria. Hemos caracterizado a nivel genómico y fenotípico un repertorio de cepas clínicas de H. influenzae, aisladas de muestras respiratorias de pacientes pediátricos y respiratorios crónicos adultos. Entre otros, hemos reportado un conjunto de polimorfismos asociados a la infección crónica por H. influenzae, potencialmente relacionados con la resistencia del patógeno a la muerte mediada por péptidos antimicrobianos del sistema inmune innato. La identificación de estos rasgos genéticos nos ha llevado a explorar estrategias antimicrobianas basadas en el concepto anti-adaptation therapy (terapias dirigidas al patógeno), destinadas a la intervención de funciones implicadas en la adaptación del patógeno al aparato respiratorio humano.
  • Exposoma e interferencia terapeútica en la infección respiratoria. La infección asociada a EPOC está modulada por la exposición del paciente al humo de tabaco y a la medicación antiinflamatoria recibida de forma crónica. Ambos aspectos forman parte del exposoma del paciente EPOC, y entender su interferencia en la progresión de la infección por H. influenzae puede resultar esencial para el diseño racional de estrategias antimicrobianas efectivas. Hemos determinado que la exposición al humo de tabaco disminuye la capacidad fagocítica del macrófago alveolar para ingerir H. influenzae, lo que reduce a su vez la eficiencia de su procesamiento fagolisosomal. Actualmente, nuestro interés se centra en entender la interferencia de terapias antiinflamatorias con distintos mecanismos de acción en la infección por H. influenzae.

En ganado porcino, H. parasuis es un colonizador asintomático de las fosas nasales de la mayor parte de los animales sanos, y el agente causante de la enfermedad de Glässer, asociada a condiciones estresantes de manejo, traslados y destete de lechones. Este patógeno oportunista es reservorio de un repertorio de plásmidos naturales portadores de genes de resistencia a varias familias de antibióticos. Este aspecto, junto al hecho de que el género Haemophilus spp. se caracteriza por su competencia natural para captar ADN del medio externo, hacen de H. parasuis un reservorio natural de resistencia antibiótica transmisible a otras especies con repercusión en salud humana, como es H. influenzae. En este contexto, nuestros intereses se centran en la identificación de plásmidos naturales en aislados de H. parasuis integrantes de la microbiota respiratoria de cerdos sanos, y la caracterización de su transmisibilidad y estabilidad en H. influenzae.

Desarrollamos el conjunto de nuestra actividad de forma cooperativa y multidisciplinar, en colaboración con grupos nacionales e internacionales expertos en microbiología clínica, veterinaria y molecular, en neumología, y en el empleo de tecnologías de última generación.

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Non typeable Haemophilus influenzae clearance by alveolar macrophages is impaired by exposure to cigarette smoke. Infection and Immunity 77: 4232-4242

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